劉如1劉海波1

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院，國(guó)家心血管病中心，國(guó)家心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

北京市西城區(qū)北禮士路167號(hào)

作者簡(jiǎn)介：

劉如：副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，研究領(lǐng)域：冠心病；郵箱：liuru@fuwaihospital.org

通訊作者：劉海波，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，研究領(lǐng)域：冠心?。秽]箱：liuhaibono1@hotmail.com

編者按：CANTOS研究是“動(dòng)脈粥樣硬化炎癥假說”求證之路上的里程碑式研究，2017年研究結(jié)果首次發(fā)布，ACC 2022年會(huì)特色臨床試驗(yàn)專場(chǎng)再次公布CANTOS試驗(yàn)二次分析結(jié)果，本刊特邀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院劉海波教授深入解讀。

本研究應(yīng)用CANTOS研究隊(duì)列進(jìn)行二次分析，旨在已接受他汀降脂治療的大樣本的心肌梗死(MI)后患者中，評(píng)估殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)和殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)對(duì)伴和不伴有慢性腎臟疾?。–KD）的不同影響。CANTOS研究隊(duì)列來(lái)自2011年4月~2017年6月39個(gè)國(guó)家地區(qū)的分中心。此次分析了該隊(duì)列中9151例MI后穩(wěn)定的患者。按eGFR是否>60 mL/min/1.73 m2評(píng)判有否存在CKD（應(yīng)用CKD-EPI 2021公式計(jì)算eGFR）。

在CKD和無(wú)CKD兩組患者，降低高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）都能減少全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。而在CKD和無(wú)CKD兩個(gè)亞人群中，hsCRP水平、白介素6（IL-6）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的預(yù)測(cè)價(jià)值并不同。CKD組，隨著血漿hsCRP、IL-6、LDL-C、非HDL-C四分位數(shù)升高均與復(fù)發(fā)不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（圖1）；而非CKD組，僅血漿hsCRP、IL-6四分位數(shù)升高與MACE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，LDL-C和非HDL-C四分位數(shù)升高與MACE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)（圖2）。因而得出結(jié)論，在腎功能受損的MI后患者中，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)比殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)對(duì)疾病發(fā)展更重要。

圖1

圖2

·點(diǎn)評(píng)·

多項(xiàng)關(guān)于殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)的著名研究已改變了權(quán)威指南推薦。比如：IMPROVE-IT研究發(fā)現(xiàn)，在已有他汀治療下，加用依折麥布，可進(jìn)一步減低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)6%；而關(guān)于PCSK-9抑制劑的獲益，F(xiàn)OURIER、SPIRE、ODYSSEY研究結(jié)果顯示，他汀治療基礎(chǔ)上加用PCSK-9抑制劑可進(jìn)一步減低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)15~20%。由此可見，不管以何種手段降低膽固醇，都能帶來(lái)心血管獲益，可謂之“膽固醇定律”。

除“膽固醇理論”外，炎癥也認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。此前CANTOS研究，對(duì)于高強(qiáng)度他汀治療，LDL-C已達(dá)到70 mg/dL，而hsCRP水平仍不“達(dá)標(biāo)”者，認(rèn)為有殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)。CANTOS研究結(jié)果示，在他汀治療基礎(chǔ)上，加用卡那奴單抗（白介素1β[IL-1β]單克隆抗體，Canakinumab），能減低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)15~17%。因Canakinumab昂貴，轉(zhuǎn)而對(duì)廉價(jià)藥物甲氨蝶呤、秋水仙堿寄予厚望。隨后在COLCOT、LoDoCo2研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)有炎癥殘余風(fēng)險(xiǎn)的患者，他汀治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用秋水仙堿0.5 mg一日口服一次，可減低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)23~31%。

本次對(duì)于CANTOS研究數(shù)據(jù)的二次分析，可推測(cè)，腎功能和炎癥反應(yīng)、膽固醇水平，對(duì)心血管預(yù)后的交互作用，應(yīng)有更為深層、復(fù)雜的機(jī)制。這些數(shù)據(jù)為冠心病合并CKD人群抗炎治療的必要性提供了佐證。同時(shí)，基于RESCUE研究結(jié)果，正在開展的ZEUS研究，旨在研究IL-6抑制劑（IL-6單抗Ziltivekimab）在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病合并晚期CKD患者中有否心血管獲益，也將為該藥干預(yù)CKD患者心血管轉(zhuǎn)歸提供循證依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

1. Ridker P.M. (2016). Residual inflammatory risk: addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin. Eur Heart J, 37(22):1720-2.

2. Ridker P.M. Everett BM, Thuren T, et al. (2017) Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. NEJM, 377(12): 1119-31.

3. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, et al. (2018). Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. JACC, 71(21): 2405-14.

4. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, et al for the RESCUE Investigators. (2021) IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet, 397 (10289): 2060-69.

5. Ridker PM, Tuttle K, Perkovic V, et al. Differential impact of residual inflammatory risk and residual cholesterol risk among atherosclerosis patients with and without chronic kidney disease: secondary analysis of the CANTOS trial. Featured Clinical Research, Late Breaking Clinical Trials. ACC, Washington DC Monday April 4, 2022.

專家簡(jiǎn)介

劉海波，冠心病診治中心主任醫(yī)師，教授、博士、碩士研究生導(dǎo)師。

現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師。1987年至今一直在阜外醫(yī)院心內(nèi)科（主要是冠心病?？疲氖屡R床、科研及介入診療工作?？蒲蟹矫?，重點(diǎn)對(duì)“血小板功能與冠心病發(fā)作”、“冠狀動(dòng)脈造影病變形態(tài)學(xué)及其意義”、“一氧化氮與缺血再灌注損傷” 、“冠心病危險(xiǎn)因素”及“冠心病介入治療系列研究”等課題進(jìn)行過較細(xì)致的研究。同時(shí)參與某些大規(guī)模國(guó)際臨床研究。已在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)專業(yè)雜志上共發(fā)表論文60多篇（第一作者）。其中3篇連續(xù)獲3屆全國(guó)介入心臟病學(xué)論壇優(yōu)秀論文獎(jiǎng)。主編《冠心病介入治療》專著一部(人民衛(wèi)生出版社2001);參與編寫《冠心病211問答》、《冠心病》、《實(shí)用心臟病學(xué)》、《阜外心臟病學(xué)叢書》等專著4部。

從事專業(yè)：心血管內(nèi)科學(xué)。臨床特長(zhǎng)為冠心病的診斷與治療，尤其擅長(zhǎng)冠心病介入診療技術(shù)。

劉如 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院副主任醫(yī)師、醫(yī)療組長(zhǎng)。2010年畢業(yè)于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)本碩連讀專業(yè)，2018年獲北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院心血管內(nèi)科專業(yè)博士學(xué)位。2010年于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心血管內(nèi)科工作至今，歷任住院醫(yī)師、主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師。擅長(zhǎng)冠心病、肺血管疾病、高血壓、外周血管疾病等心血管常見病、多發(fā)病的診治。

于云南省阜外心血管病醫(yī)院對(duì)口支援幫扶1.5年。主持云南省國(guó)家心血管病區(qū)域醫(yī)療中心重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)、立信揚(yáng)帆優(yōu)化抗栓科研基金項(xiàng)目1項(xiàng)。參與國(guó)家級(jí)課題2項(xiàng)（“十三五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院級(jí)課題3項(xiàng)（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目1項(xiàng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究基金1項(xiàng)、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)課題1項(xiàng)）。著有SCI收錄期刊論文五十余篇（第一作者8篇），北大核心期刊論文7篇（第一作者）。多次參與國(guó)際、國(guó)內(nèi)主流學(xué)術(shù)會(huì)議TCT、TCTAP、CIT、CHC、南方會(huì)、錢江會(huì)等發(fā)言和壁報(bào)交流，并曾獲得2018南方國(guó)際心血管病會(huì)議優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)，2019錢江國(guó)際心血管病會(huì)議優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。