2021年10月13-15日，第37屆歐洲多發(fā)性硬化治療與研究委員會大會（ECTRIMS 2021）于線上舉行。MRI的應(yīng)用和對影像學(xué)biomaker的不斷探索在多發(fā)性硬化（MS）診療過程中發(fā)揮著越來越重要作用，對影像學(xué)應(yīng)用的探索也是此次會議中備受關(guān)注的話題。

MRI有助于重新定義MS亞型

在真實世界及臨床研究中，MRI病灶的活動性相比臨床復(fù)發(fā)能更敏感地評估疾病活動性1。

MS是一種進(jìn)展性疾病，患者可從復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）進(jìn)展為繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）。SPMS患者根據(jù)疾病是否活動可分為活動性（aSPMS）和非活動性（naSPMS）。然而，在現(xiàn)實世界和臨床研究中，磁共振成像（MRI）中病灶的活動和/或復(fù)發(fā)對判斷臨床是否活動的意義仍有待進(jìn)一步研究。來自英國倫敦瑪麗王后大學(xué)的Gavin Giovannoni教授就這一問題進(jìn)行了研究，并在此次ECTRIMS會議上發(fā)布了研究結(jié)果。

在Adelphi真實世界MS疾病專項項目（DSP）中，SPMS患者（3580例）被分為aSPMS隊列（最近一次MRI≥1個新發(fā)病灶和/或過去12個月復(fù)發(fā)≥1次；n=1889）和naSPMS隊列（過去12個月無新發(fā)病灶且無復(fù)發(fā); n=665）。在EXPAND研究中，共納入1652例患者，在篩查前2年內(nèi)≥1次復(fù)發(fā)和/或在基線時MRI≥1個強(qiáng)化病灶的患者被歸類為aSPMS（n=779），而在篩查前2年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)且基線時MRI無強(qiáng)化病灶的患者被歸類為naSPMS（n=866）?；€時，安慰劑組患者中263例為aSPMS，283例為naSPMS；研究期間，疾病活動度的證據(jù)通過定期MRI（每年檢查1次）或復(fù)發(fā)時MRI（發(fā)生復(fù)發(fā)時即檢查）評估。

Adelphi真實世界MS DSP的研究結(jié)果顯示，在過去12個月中，naSPMS患者（與aSPMS相比）有更高的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分，且較少接受MRI檢查（接受MRI檢查比例較低，且每個人做的MRI掃描次數(shù)更少）。這類患者（與aSPMS相比）患中重度疾?。ㄓ膳R床醫(yī)生評估）的比例更高，并且沒有接受任何疾病修飾治療（DMT）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)對于aSPMS患者而言，疾病的活動更多是在定期MRI中發(fā)現(xiàn)而不是臨床復(fù)發(fā)檢查時發(fā)現(xiàn)。

另外，EXPAND研究發(fā)現(xiàn)在安慰劑組中，基線時被歸為naSPMS的患者，在隨訪中有超過50%的患者被發(fā)現(xiàn)有疾病活動，而MRI是相比于臨床復(fù)發(fā)更敏感地判斷疾病活動的方法。

綜上所述，以上研究提示MRI是比復(fù)發(fā)更敏感地評估疾病活動度的工具。在Adelphi真實世界MS DSP中，盡管nsSPMS患者疾病嚴(yán)重程度較高，且較大一部分患者并未進(jìn)行任何DMT治療，但由于naSPMS隊列接受MRI檢查率遠(yuǎn)低于aSPMS隊列，使得naSPMS隊列中監(jiān)測到疾病活動度的機(jī)會下降，并導(dǎo)致后續(xù)治療的機(jī)會減少，因此這個問題應(yīng)該引起重視。此外，EXPAND研究顯示，基線時被歸為naSPMS的患者，在隨訪中有超過50%的患者被發(fā)現(xiàn)有疾病活動。這說明準(zhǔn)確定義aSPMS和naSPMS仍有困難，將患者定義為naSPMS具有潛在的負(fù)面影響，導(dǎo)致對SPMS患者的管理不佳，需要引起重視。

MRI在歐洲國家的應(yīng)用情況

北愛爾蘭研究表明MRI在MS管理中起關(guān)鍵作用²。

MRI可對MS患者病灶負(fù)擔(dān)提供客觀、量化的信息，還可以監(jiān)測不良事件，其結(jié)果可影響DMT決策。為了評估北愛爾蘭MS醫(yī)師使用MRI的情況，S Ramsay等人進(jìn)行了以下研究并將結(jié)果發(fā)表于此次ECTRIMS會議上。

該研究分析了300例患者，其中274例有MRI數(shù)據(jù)。對患者接受MRI掃描的適應(yīng)癥進(jìn)行分析：29%為檢查復(fù)發(fā)情況，54%為定期監(jiān)測，6%為DMT基線掃描，7%為診斷性工作，2%為進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）監(jiān)測。268例患者的MRI掃描部位有所不同，其中29%只掃描了腦部，3%只掃描了脊髓，68%掃描了腦部和脊髓。對274例MRI掃描的病灶活動性分析：61%未見新發(fā)病灶，25%存在新發(fā)病灶，僅1%發(fā)現(xiàn)病灶擴(kuò)大，13%缺少既往可對比的成像。115例掃描中使用了釓劑。未接受DMT治療的患者中，62%存在MRI活動病灶。

在79例復(fù)發(fā)的患者中，42%存在新發(fā)/擴(kuò)大的病灶。在148例定期監(jiān)測的掃描中，15%存在新發(fā)/擴(kuò)大的病灶。與單獨的腦部掃描和單獨的脊髓掃描相比，腦部和脊髓的聯(lián)合掃描有更高的活動病灶檢出率（分別為18%、14%和30%）。然而經(jīng)過分析，與只掃描腦部相比，在復(fù)發(fā)檢查（p=0.71）或常規(guī)監(jiān)測（p=0.28）中腦部和脊髓聯(lián)合掃描并沒有顯著增加活動性病灶的檢出率。在13例接受那他珠單抗治療的患者中，62%的患者需監(jiān)測PML（符合MAGNISM定義），在高風(fēng)險患者中這一比例升高至75%。

在接受MRI掃描的274例患者中，14%（37例）接受過DMT升級，12%（33例）等待掃描后的進(jìn)一步檢查。71例掃描顯示新發(fā)/擴(kuò)大的病灶，且70例患者已變更或有可能變更治療方案。

這項研究提示對于北愛爾蘭的MS患者，MRI最常被用于對疾病的常規(guī)監(jiān)測，其次是針對臨床復(fù)發(fā)的監(jiān)測。大部分MRI檢出采用腦部和脊髓聯(lián)合掃描，但該方法可能并不會提高活動性病灶的檢出率。因此，由臨床決定的掃描是關(guān)鍵。總體而言，MRI掃描在MS管理中至關(guān)重要，臨床中合理應(yīng)用這一資源是關(guān)鍵。

影像Biomarker的獨特臨床價值

中央靜脈征可作為影像學(xué)標(biāo)記物用于MS診斷³。

MS的準(zhǔn)確診斷是MS管理過程中的第一步，但同時也是充滿挑戰(zhàn)的一步。對存在腦部MRI異常和非典型臨床癥狀的MS患者來說，嚴(yán)格遵守多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步進(jìn)行臨床、實驗室和放射學(xué)評估是必要的，并有能夠幫助明確診斷。

中央靜脈征（CVS）可成為診斷多發(fā)性硬化的新指標(biāo)。血管改變在MS中的作用早在19世紀(jì)60年代就有被提及。2000年，Tan等人利用T2序列，首次發(fā)現(xiàn)MS病灶多位于靜脈周圍。此后，靜脈的成像技術(shù)也有了很大改善。

一項使用高場強(qiáng)MRI對腦病灶中央靜脈成像的研究顯示，若具有中央靜脈征的病灶比例大于40%，可認(rèn)為該患者患有MS，若該類病灶的比例小于40%，則認(rèn)為患者未患MS。

北美MS成像合作組織（NAIMS）明確了中央靜脈征的定義，在T2序列圖像中滿足下列條件時，可認(rèn)為存在中央靜脈：表現(xiàn)為低信號的細(xì)線或小點；可在至少兩個垂直的MRI平面上看到，并且在至少一個平面上顯示為一條細(xì)線（直徑<2mm）；部分或整體穿過病灶；無論病灶是什么形狀，靜脈均位于病灶中央（即位于距離病灶邊緣大致等距離，并在不超過兩個地方穿過邊緣）。中央靜脈征的排除標(biāo)準(zhǔn)：在任何平面病灶直徑<3mm，病灶的可視性較差（由于運(yùn)動或其他偽影造成）。MRI scanner 的不同并不影響中央靜脈征的檢出。

有研究評估了中央靜脈征作為MS診斷的影像學(xué)標(biāo)記物的能力。結(jié)果顯示54.2%的CIS患者存在中央靜脈征病灶，病灶數(shù)量中位數(shù)為3；47.4%的MS患者存在中央靜脈征病灶，病灶數(shù)量中位數(shù)為4。而在NMOSD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、偏頭痛及叢集性頭痛、糖尿病及老年對照組中，存在中央靜脈征病灶的患者比例分別為16.7%、20.4%、17.4%和15.0%，病灶數(shù)量中位數(shù)分別為0、1、1、0。提示中央靜脈征在MS患者中更為常見。

綜合來看，中央靜脈征作為MS診斷的影像標(biāo)記物有廣闊的前景。

鐵環(huán)病灶與MS長期殘疾狀況相關(guān)⁵。

在MS中，短期研究發(fā)現(xiàn)被鐵環(huán)（IR）包圍的白質(zhì)病灶與更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)相關(guān)，但長期研究還較為缺乏。A. Altokhis等人進(jìn)行了一項為期10年的觀察性研究，以研究CIS和MS患者中IR病灶（IRL）的存在和頻率是否與更嚴(yán)重的殘疾程度有關(guān)。結(jié)果顯示基線時41例患者中共發(fā)現(xiàn)132 IRL（中位數(shù)2，IQR1-5）。在隨訪時，57例RRMS和CIS患者中，18例進(jìn)展為SPMS（50% IR ），39例未發(fā)展為進(jìn)展型疾病（33% IR ）?；€和隨訪時，存在IR病灶的患者其EDSS評分、年齡相關(guān)多發(fā)性硬化嚴(yán)重程度（ARMSS）評分的中位數(shù)更高。即使對病程進(jìn)行校正后，基線時IRL數(shù)量也是10年后EDSS評分的預(yù)測因子（p=0.005）。該研究表明使用7T評估的IRL與基線和10年后的臨床殘疾情況都相關(guān)。有IRL的患者比沒有IRL的患者ARMSS/EDSS平均高1階。DMT是否能影響IR病灶的發(fā)展仍有待進(jìn)一步研究。

11C-PBR28 PET和MRI融合展現(xiàn)MS腦白質(zhì)中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞與髓鞘含量間存在關(guān)聯(lián)6。

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞對髓鞘化同時具有破壞和保護(hù)性作用。Valeria Barletta等人將¹¹C-PBR28 PET和MRI技術(shù)相結(jié)合，研究了不同階段的MS患者活動性和非活動性WM病灶中髓鞘含量的變化、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和髓鞘化間的關(guān)系，以及小膠質(zhì)細(xì)胞活化和脫髓鞘與臨床結(jié)局間的關(guān)系。結(jié)果顯示，活動性病灶周圍白質(zhì)（WM）的較非活動性病灶周圍WM髓鞘含量低（p=0.003），但與白質(zhì)病灶（WML）和外觀正常的白質(zhì)（NAWM）相比沒有顯著性差異。體素分析顯示，幾個WM區(qū)域的偽參考區(qū)（SUVR）和髓鞘含量負(fù)相關(guān)（p<0.05）。神經(jīng)性殘疾與所有WM區(qū)域的SUVR增加及病灶周圍WM和NAWM（而非WML）的低髓鞘含量有關(guān)；較低的信息處理速度與NAWM的低髓鞘含量有關(guān)。該研究提示¹¹C-PBR28 PET是檢測MS WM中炎癥活動的一種實用的工具，WM中（特別是病灶周圍的WM）的炎癥活動顯示出對髓鞘化的不利影響。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了病灶周圍組織在MS進(jìn)展中的重要性。由于髓鞘含量和¹¹C-PBR28攝取量都與臨床殘疾相關(guān)，因此預(yù)防WML的發(fā)生仍然是疾病管理的主要目標(biāo)。

MRI標(biāo)準(zhǔn)化及對MS療效的定義

MRI可用于MS疾病診斷及療效監(jiān)測⁴。

用于診斷及治療療效監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)化MRI采集步驟分別是什么？

對于診斷，主要進(jìn)行的是腦部MRI和脊髓MRI：

?腦部MRI：首先應(yīng)注射造影劑，之后使用PD-TSE、T2-FLAIR和T1-Gd序列進(jìn)行掃描。注射造影劑和T1-Gd序列掃描至少應(yīng)間隔5分鐘。推薦磁場強(qiáng)度為3T，空間分辨率為3D，或高質(zhì)量的2D序列。

?脊髓MRI：同樣首先應(yīng)注射造影劑（雙倍劑量）。推薦使用矢狀位T2加權(quán)、質(zhì)子密度（PD）加權(quán)以及矢狀面T1加權(quán)序列（與注射造影劑間隔至少5分鐘）。若條件允許，還可使用軸位T2加權(quán)序列。推薦的磁場強(qiáng)度為1.5T，空間分辨率為2D。在脊髓MRI中使用雙倍造影劑劑量是非常重要的，PD和STIR序列的敏感性遠(yuǎn)高于T2加權(quán)序列。

對于MS的監(jiān)測，共識推薦初始MRI應(yīng)在診斷及治療前進(jìn)行，治療3-6個月后重新設(shè)定基線，并在重設(shè)基線的12個月后進(jìn)行第一次隨訪，24個月后進(jìn)行第二次隨訪，之后每年進(jìn)行隨訪。僅推薦在初始時采用MRI釓增強(qiáng)掃描，此后增強(qiáng)掃描非必須。另外建議，即使是病情穩(wěn)定的患者，若條件允許仍每年進(jìn)行隨訪。

MRI是排除其他診斷的最佳方式嗎？可以如何鑒別診斷MS和其他疾病，如腦血管病、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體疾病？

MRI是一種非常有前景的診療技術(shù)。在影像診斷方面，最具挑戰(zhàn)的或許是鑒別MS和小血管病，因為兩者的影像學(xué)表現(xiàn)相似。此外，一些患者（尤其是偏頭痛）的人口統(tǒng)計學(xué)特征與MS相同，為鑒別診斷更添困難。鑒別的要點之一為病灶分布。小血管疾病累及更深部的白質(zhì)，其腦室周圍病灶多為/有更多杯狀和彎曲狀，幕下病灶通常是對稱的，且以同心的方式發(fā)展（MS中病灶以離心的方式發(fā)展）。

此外，還可以通過結(jié)合3D FLAIR和SWI（被稱作FLAIR*）進(jìn)行鑒別。FLAIR*可以很好地呈現(xiàn)中央靜脈征，可在臨床中區(qū)分MS和其他類型的疾病。

如何定義治療成功或失敗？

在風(fēng)濕免疫學(xué)中，無疾病活動證據(jù)（NEDA）已被確定為臨床研究和患者護(hù)理的目標(biāo)。NEDA或可同樣應(yīng)用于MS以評估治療成功或失敗。

專家點評

專家簡介

劉亞歐教授

• 醫(yī)學(xué)博士, 主任醫(yī)師

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院放射科學(xué)科帶頭人

• 青年北京學(xué)者

• 雙博士學(xué)位（中國首都醫(yī)科大學(xué)2013年，荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)Vrije Universiteit Amsterdam 2017年）

• 主要社會任職為亞太多發(fā)性硬化學(xué)會中央委員會委員

• 《Neuroradiology》編輯

• 主持國家自然基金和北京市自然基金項目5項

• 入選國家“萬人計劃”青年領(lǐng)軍人才、科技部科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、北京市自然科學(xué)基金杰出青年、北京市“高創(chuàng)計劃”青年拔尖人才

• 發(fā)表文章＞130篇，累計影響因子＞500

影像學(xué)為臨床醫(yī)生提供了全新視角從認(rèn)識多發(fā)性硬化(MS)這個炎性脫髓鞘、神經(jīng)退行性疾病。本次歐洲多發(fā)性硬化治療與研究委員會大會（ECTRIMS 2021）也帶來了很多影像學(xué)相關(guān)的新進(jìn)展。

英國倫敦瑪麗王后大學(xué)的Gavin Giovannoni教授的研究提示MRI活動性病灶是比臨床評估的復(fù)發(fā)能更敏感地評估疾病活動度的工具，未來對MS亞型的定義可能將更多依賴MRI評估。而MRI作為一項相對成本較高的檢查技術(shù)，其在臨床中的利用情況和價值產(chǎn)出如何？北愛爾蘭研究表明MRI在MS疾病管理中起關(guān)鍵作用，但腦部和脊髓聯(lián)合掃描可能并不能提高活動性病灶的檢出率。因此，臨床中合理應(yīng)用這一技術(shù)是關(guān)鍵。此外，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)中央靜脈征對于MS診斷具有獨特的價值，該征象可作為相對特異的MS影像學(xué)標(biāo)記物，未來具有廣闊的前景。此次大會也重點討論了2021最新MAGNIMS影像指南中關(guān)于MRI標(biāo)準(zhǔn)化采集的步驟。在標(biāo)準(zhǔn)化采集的前提下，MRI的結(jié)果將直接影響臨床對治療成功或失敗的判斷。基于MS脫髓鞘與炎癥性活動并存的病理本質(zhì)，聯(lián)合¹¹C-PBR28 PET和MRI的先進(jìn)影像技術(shù)可將同時展現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與髓鞘含量變化成為可能。

影像學(xué)的不斷探索使我們更加見微知著，更能深入地從病理角度看待MS，且為臨床診斷、疾病監(jiān)測、亞型分類和治療成敗等提供不可或缺的重要信息。

參考文獻(xiàn)：

1. Giovannoni G, et al. MRI Activity versus Relapses as Markers of DiseaseActivity in SPMS: Data from Real World and Pivotal Clinical Studies. ECTRIMS2021.

2. Ramsay S. Evaluating the use and impact of Magnetic ResonanceImaging in the management of Multiple Sclerosis in Northern Ireland. ECTRIMS2021.

3. Evangelou N. The central vein sign and its diagnostic contributionto MS. ECTRIMS 2021.

4. Meet Expert 2: MRI in clinical practice: lesions, atrophy andbeyond. ECTRIMS 2021.

5. Altokhis A, et al. Clinical longitudinal study of iron rims in whitematter MS lesions. ECTRIMS 2021.

6. Barletta V, et al. Multimodal imaging with 11C-PBR28 MR-PET andsynthetic MRI reveals a direct association between activated microglia andmyelin content in the MS brain white matter. ECTRIMS 2021.