在全世界所有癌癥中，肺癌的發(fā)病率最高，而中國的發(fā)病率和死亡率占全世界肺癌的三分之一，2015年中國新發(fā)肺癌病例數(shù)為78.7萬，死亡病例數(shù)為63.1萬[1]。而晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌患者的85%[2]。

在所有的NSCLC患者中，約有50%左右的患者驅(qū)動基因陽性，這些患者的首選治療為靶向治療。而對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療取得了不錯的治療效果，也是目前應(yīng)用較多的治療方案。

做為國產(chǎn)PD-1單抗，特瑞普利單抗在肺癌上也進(jìn)行了相關(guān)研究——CHOICE-01，該研究對比了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療和單純化療用于NSCLC的療效性與安全性，同時，它通過全外顯子測序（WES）平臺篩選預(yù)測療效的生物標(biāo)志物（biomarker），并且取得了不錯的結(jié)果。

該研究的最新結(jié)果，近期發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》雜志上[2]。

圖1：臨床試驗(yàn)注冊截圖[4]

在此項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心III期臨床研究中，來自全國63家中心的465例未經(jīng)治療的NSCLC晚期患者(其中鱗癌受試者220例，非鱗癌受試者245例) ，按照2:1隨機(jī)入組，最終309人被分到特瑞普利單抗 化療組，156人進(jìn)入安慰劑 化療組，他們在接受特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療4～6個周期之后，按組別分別使用特瑞普利單抗或者安慰劑維持治療，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或治療達(dá)2年。

考慮到免疫治療對患者的潛在療效，當(dāng)安慰劑組的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展時，允許交叉接受特瑞普利單抗單藥治療，總體治療時間不超過2年。

圖2：特瑞普利單抗聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)[2]

一、免疫聯(lián)合化療，一如既往地表現(xiàn)出良好的療效和安全性

1.PFS獲益明顯

PFS，無進(jìn)展生存期，指從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生客觀進(jìn)展或因任何原因死亡之間的時間。

由于PFS可以反映在藥物控制下腫瘤重新生長所需要的時間，該結(jié)果在臨床試驗(yàn)中也相對容易獲得，美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）都接受將臨床試驗(yàn)中PFS的顯著提高，作為藥物批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，它也是國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心發(fā)布的《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中，推薦的主要研究終點(diǎn)之一。因此，目前大多數(shù)抗腫瘤藥物的臨床研究，會選用PFS做為研究終點(diǎn)之一。

CHOICE-01也不例外，它將PFS設(shè)定為本研究的首要終點(diǎn)。結(jié)果不負(fù)眾望，特瑞普利單抗組1年P(guān)FS率為36.7%，對比對照組的17.2%，提升一倍有余；最終PFS也是顯著優(yōu)于安慰劑組（中位PFS：8.4個月 vs 5.6個月，P<0.0001），特瑞普利單抗交出滿意答卷。

圖3：研究主要終點(diǎn)PFS的數(shù)據(jù)[2]

2.整體OS有獲益，鱗癌獲益更明顯

不可否認(rèn)的是，總生存期（OS）才是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)。CHOICE-01研究將其作為次要終點(diǎn)之一（另一個是安全性）。在這張答卷上，出現(xiàn)了一個有意思的現(xiàn)象——鱗癌和非鱗癌患者的結(jié)果不一樣！

整體而言，特瑞普利單抗組OS顯著長于安慰劑組（中位OS未達(dá)到 vs 17.1個月，P＜0.01），但是，如果以病理類型再細(xì)分，可以看到：

• 對于非鱗癌患者，特瑞普利單抗組的療效均優(yōu)于安慰劑組，無進(jìn)展生存期更長，總生存期也更長。
• 而有將近一半的鱗癌患者，安慰劑組的總生存期更長。

圖4：鱗癌數(shù)據(jù)[2]

我們猜測，可能與一部分比例的安慰劑組患者進(jìn)行了交叉治療相關(guān)，但考慮到其他類似的III期大型研究，也有交叉設(shè)計(jì)的思路，而最終的OS數(shù)據(jù)是有顯著差異的。所以，安慰劑組交叉設(shè)計(jì)并不能充分解釋為什么OS未獲益。

3.良好的安全性符合預(yù)期

研究中，較常見的3級及以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括：貧血、白細(xì)胞減少癥、嗜中性細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等血液和淋巴系統(tǒng)疾病。

兩組3級及以上不良事件發(fā)生率基本相似，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號，安全性可控，既符合大眾對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一貫認(rèn)知，也符合本研究預(yù)期。

二、吸煙狀態(tài)、PD-L1表達(dá)水平以及TMB，能否預(yù)測免疫聯(lián)合化療的療效？

就CHOICE-01本身的研究結(jié)果而言，這個答案是否定的。

1.無論吸煙與否，特瑞普利單抗組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組

吸煙是肺癌公認(rèn)的首要危險因素[5，6]?；诖?，該研究根據(jù)吸煙狀態(tài)對入組人員進(jìn)行分層（≥20年煙齡 vs 鮮少吸煙或從不吸煙）[2]。

從PFS亞組分析的數(shù)據(jù)中可以觀察到，無論吸煙與否，特瑞普利單抗組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組。有趣的是，有部分鮮少吸煙或從不吸煙的患者，安慰劑組的生存期更長?？赡艿耐茰y是，一部分比例的安慰劑組患者進(jìn)展后也接受了免疫治療，所以這部分患者的OS也被延長了，但這個還需要進(jìn)一步分析。

所以，吸煙雖然是一個誘發(fā)肺癌的重要因素，但并不能決定是否使用免疫治療。

2.PD-L1的表達(dá)數(shù)據(jù)難以得出統(tǒng)一的結(jié)論

PD-L1的表達(dá)水平是區(qū)分免疫治療的一個重要指標(biāo)，既往研究認(rèn)為，肺癌中的PD-L1高表達(dá)與ICIs治療療效更好相關(guān)。所以本研究將PD-L1的表達(dá)水平分為TC<1% vs TC>1%，進(jìn)行深入探索分析。

但是，令人失望的是，本研究中PD-L1的表達(dá)數(shù)據(jù)難以得出統(tǒng)一的結(jié)論：

• 從PFS的數(shù)據(jù)上看，無論P(yáng)D-L1 TC<1%，1%-50%，≥50%，特瑞普利單抗組的療效均優(yōu)于安慰劑組。
• 而OS數(shù)據(jù)，無論P(yáng)D-L1 TC <1%，1%-50%，≥50%，均存在一部分患者不能從免疫治療中獲益。

PFS與OS的結(jié)論是相左的。

圖5：亞組分析數(shù)據(jù)[2]

3.TMB-H也不能直接作為免疫聯(lián)合治療療效的預(yù)測指標(biāo)

TMB是指腫瘤細(xì)胞基因組中，所評估基因的外顯子編碼區(qū)每一百萬堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù)，簡單來說，就是看每百萬個堿基對中有多少發(fā)生了突變。

既往研究表明，TMB可以作為生物標(biāo)記物來選擇免疫治療的優(yōu)勢人群，目前將TMB≥10個突變/百萬堿基對定義為TMB-H狀態(tài)，認(rèn)為這個狀態(tài)下的人群能從免疫治療中獲益更多。

但是本次的研究結(jié)果卻讓人有點(diǎn)迷茫。

和PD-L1的研究結(jié)果類似，TMB-H的患者能從特瑞普利單抗 化療組中獲益，PFS顯著改善（13.1個月 vs 5.5個月，交互作用P=0.026）。但是從OS曲線中并不能得出同樣的結(jié)論（在OS曲線中，前14個月兩條曲線相互纏繞，代表TMB-H的兩組患者免疫治療療效差不多），所以TMB-H并不能直接作為免疫聯(lián)合治療療效的預(yù)測指標(biāo)。

圖6：TMB-H的人群PFS與OS數(shù)據(jù)分析[2]

文中對于這種結(jié)果也進(jìn)行了解釋，雖然這兩種biomarker（PD-L1和TMB）在免疫單藥治療中有良好的相關(guān)性，但是在免疫聯(lián)合化療組合方面，并不能作為顯著區(qū)分的療效預(yù)測因子[2]。

三、有無可以用作顯著區(qū)分的腫瘤生物標(biāo)志物？研究給出了2個重要結(jié)論

結(jié)論1：部分基因突變與療效相關(guān)

與以往類似的大型III期研究相比，CHOICE-01研究最大的亮點(diǎn)就是同時分析了394例患者的WES的結(jié)果，探索了基因組變異與患者生存獲益之間的聯(lián)系，并取得了十分有價值的數(shù)據(jù)。

WES是指對基因外顯子區(qū)域進(jìn)行測序，外顯子區(qū)域占全基因組1%左右，卻包含了85%的致病突變[7]。傳統(tǒng)使用的PANEL是各家檢測公司自己定制的檢測套餐，包含幾十基因到幾百基因不等，而對全基因組檢測又費(fèi)時費(fèi)力，WES可以做到高深度測序，可發(fā)現(xiàn)變異頻率低于1%的罕見變異，同時，由于其僅針對外顯子組區(qū)域，可以有效降低測序費(fèi)用、存儲空間和工作量。

經(jīng)過WES分析，發(fā)現(xiàn)既往已知的多個基因變異與患者的PFS和OS獲益顯著相關(guān)。研究顯示SMARCA4或KEAP1缺陷的患者，可從特瑞普利單抗聯(lián)合治療中有更好地PFS獲益，而RB1突變患者PFS結(jié)果則相對更差[8]。

結(jié)論2：FA-PI3K-AKT信號通路突變的患者更能從免疫 化療的方案中獲益

癌細(xì)胞基因組的突變還能改變多個關(guān)鍵分子的調(diào)控機(jī)制，也就是信號通路，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，本次研究也著重對此進(jìn)行了分析。

通過復(fù)雜的生信分析，研究發(fā)現(xiàn)了3條重要的信號通路（FA-PI3K-AKT、IL-7、SWI/SNF）與免疫聯(lián)合化療療效的關(guān)系：

• 如果FA-PI3K-AKT信號通路存在突變，患者更能從特瑞普利單抗 化療組中獲益，且PFS和OS數(shù)據(jù)均顯著改善。
• 而IL-7或SWI/SNF信號通路的患者特瑞普利單抗組的PFS更長。

CHOICE-01研究顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療在晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者中PFS和OS均顯著獲益，獲益覆蓋相對較廣。更加匠心獨(dú)具的是，CHOICE-01是首個PD-1單抗在大型III期研究中采用全外顯子測序(WES)的研究，而非panel檢測，這使得研究結(jié)果更加深入。相信今后會有更多的研究將biomarker納入分析，做進(jìn)一步的深挖和驗(yàn)證分析，實(shí)現(xiàn)患者個體化精準(zhǔn)診療。

但是目前仍然存在一些局限性或尚未解決的問題：

1. 由于晚期NSCLC一線治療療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)是OS，而本研究的主要終點(diǎn)僅有PFS，沒有OS，且未采用雙終點(diǎn)的方式設(shè)計(jì)，從療效評價方面看，存在一定的局限性。
2. 從PFS和OS亞組分析的數(shù)據(jù)中可以觀察到，PD-L1 TC<1%，1%-50%，≥50%兩組的數(shù)據(jù)結(jié)論不一致；經(jīng)常吸煙 vs 偶爾吸煙或不吸煙兩組的數(shù)據(jù)結(jié)論也不一致。我們很難通過PD-L1的表達(dá)水平、吸煙狀態(tài)來篩選出免疫優(yōu)勢人群。
3. 從OS亞組分析中可以看到，鱗癌患者的療效不如非鱗癌的療效，將近一半的鱗癌患者使用安慰劑組OS更佳。這與PFS的數(shù)據(jù)不一致，而本研究使用PFS作為主要終點(diǎn)，所以對于該研究中“鱗癌患者從免疫治療中顯著獲益的結(jié)論”存在局限性。

目前，特瑞普利單抗已經(jīng)獲批聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于晚期驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC一線治療，更多上市后的數(shù)據(jù)，讓我們拭目以待。

聲明：本文僅為醫(yī)學(xué)科普內(nèi)容，不能代替臨床醫(yī)生的診療意見，具體情況請以主治醫(yī)生的診療意見為準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn):

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[2] Wang Z, Wu L, Li B, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Treatment-Naive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial (CHOICE-01). J Clin Oncol. 2022 Oct 7:JCO2200727.

[3] 中國臨床腫瘤學(xué)會指南委員會.中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2022.北京：人民衛(wèi)生出版社，2022.

[4] https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03856411

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[6] 陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué).第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[7] Choi M1,Scholl UI., et al. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing.Proc Natl Acad Sci USA. 106(45):19096-101.

[8] 2022 ASCO abstract 362936. Final progression-free survival, interim overall survival, and biomarker analyses of CHOICE-01: A phase III study of toripalimab versus placebo in combination with first-line chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations.