編譯丨newborn

全球知名生命科學(xué)行業(yè)市場咨詢公司Evaluate旗下EP Vantage近日發(fā)布報(bào)告，對生物制藥領(lǐng)域最有價(jià)值的TOP10新藥研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行了分析，以下是每個(gè)藥物的簡單介紹。

1、Tirzepatide

該藥是由禮來開發(fā)的一款大分子多肽類藥物，具有胃抑制多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動(dòng)劑的功效。GIP和GLP-1皆為腸道分泌的能夠促進(jìn)胰島素分泌的激素。今年ADA大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)表明，在2型糖尿病患者中，該藥在有效降低血糖的同時(shí)，顯著降低了體重，并具有改善的胃腸道副作用。此外，該藥還改善了NASH標(biāo)志物。

來自關(guān)鍵性SURPASS項(xiàng)目的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2020年底之前公布。禮來還計(jì)劃在明年將另一款GIP/GLP/胰高血糖素三重激動(dòng)劑推進(jìn)至II期臨床。競爭對手諾和諾德也在開發(fā)這一機(jī)制的新藥，來自NN1706的I期數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)很快發(fā)布。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，多重受體激動(dòng)劑在降糖、減重方面效果較單純的GLP-1激動(dòng)劑更為優(yōu)秀。有分析師指出，多靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑將是2020年糖尿病領(lǐng)域需要關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。

2、BMS-986165

該藥是由百時(shí)美施貴寶開發(fā)的一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨(dú)特的作用機(jī)制不同于其他激酶抑制劑，目前該藥處于III期臨床，用于治療銀屑病和多種自身免疫性疾病。TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶，介導(dǎo)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的免疫和促炎信號(hào)通路，這些通路在免疫介導(dǎo)性疾病的慢性炎癥循環(huán)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

說起該藥就不得不提新基的另一款藥物Otezla。今年6月底，為通過美國的反壟斷審查，BMS決定將Otezla出售，今年10月安進(jìn)以132億美元接手。在銀屑病方面，Otezla被認(rèn)為是一種更安全但不太有效的選擇，BMS認(rèn)為BMS-986165具有更好的商業(yè)前景。目前，輝瑞和強(qiáng)生也在開發(fā)TYK2抑制劑，這也是自身免疫性疾病領(lǐng)域在2020年需要重點(diǎn)關(guān)注的一個(gè)新機(jī)制。

3、TransCon hGH

該藥是由Ascendis公司開發(fā)的一種長效人生長激素（hGH），用于治療兒童生長激素缺乏癥（GHD），這是一種由垂體分泌的生長激素不足引起的疾病，患兒不僅身材矮小，而且還存在代謝異常、心理社會(huì)挑戰(zhàn)、認(rèn)知缺陷和生活質(zhì)量差等問題。幾十年來，GHD的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)一直是每天皮下注射一次hGH，以改善生長和代謝影響。對于護(hù)理者和患者來說，每天注射的治療負(fù)擔(dān)很高，這導(dǎo)致依從性差，降低了整體治療效果。

該藥采用TransCon技術(shù)開發(fā)，能夠以可預(yù)測的速度在一周內(nèi)持續(xù)釋放未經(jīng)修飾的生長激素，這種生長激素與日常治療中使用的每日一次hGH一樣。在III期臨床中，該藥每周一次皮下給藥療效優(yōu)于每日一次hGH（11.2cm/年 vs 10.3cm/年，p=0.0088）。2018年，Ascendis與維梧資本合資創(chuàng)立維昇藥業(yè)，在大中華區(qū)開發(fā)TransCon技術(shù)產(chǎn)品。今年10月，TransCon hGH獲NMPA批準(zhǔn)，在中國啟動(dòng)III期臨床研究。

4、Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）

該藥是由Nektar Therapeutics公司開發(fā)的免疫刺激劑，這是一款CD122偏向性IL-2通路激動(dòng)劑，通過靶向存在于自然殺死細(xì)胞（NK cell）、CD4 T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞表面的CD122特異性受體，刺激體內(nèi)的這些抗癌免疫細(xì)胞的增殖。在前臨床研究中，NKTR-214展現(xiàn)了多類型腫瘤治療潛力。

目前，Nektar已與輝瑞/默克、百時(shí)美施貴寶、默沙東、禮來等藥企展開了合作，評估bempeg聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，治療多種實(shí)體瘤。其中，bempeg聯(lián)合Opdivo治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌已進(jìn)入III期臨床，治療尿路上皮癌進(jìn)入II期臨床。今年11月SITC年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，bempeg Opdivo一線治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的總緩解率達(dá)到了53%。

5、SAGE-217

該藥由Sage Therapeutics開發(fā)，這是一種新一代的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，對調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有重要意義的GABA受體具有更好的選擇性，目前治療產(chǎn)后抑郁癥（PDD）、重度抑郁癥、難治性抑郁癥、重度抑郁癥合并失眠癥均已進(jìn)入III期臨床。

今年12月初，SAGE-217治療重度抑郁癥的III期臨床研究MOUNTAIN失敗，導(dǎo)致公司市值蒸發(fā)數(shù)十億美元。不過，行業(yè)分析師對該藥治療其他適應(yīng)癥仍然抱有信心，特別是PDD。今年3月，Sage公司藥物Zulresso獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)專門治療PDD的藥物。不過，Zulresso通過靜脈輸注給藥，SAGE-217通過口服給藥，如果上市，將進(jìn)一步鞏固Sage在PDD領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。

6、Tezepelumab

該藥由安進(jìn)開發(fā)，是一款首創(chuàng)抗TSLP單抗，目前處于III期臨床，治療哮喘。TSLP是一種針對促炎性刺激產(chǎn)生的上皮細(xì)胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)中起著關(guān)鍵作用。TSLP驅(qū)動(dòng)下游T2細(xì)胞因子的釋放，也能激活參與非T2驅(qū)動(dòng)炎癥的多種類型細(xì)胞。由于參與炎癥級聯(lián)反應(yīng)的早期上游活動(dòng)，TSLP已被確定為治療廣泛哮喘的一個(gè)重要靶點(diǎn)。阻斷TSLP可阻止免疫細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，從而預(yù)防哮喘惡化、改善哮喘控制。

目前，已上市的哮喘生物制劑僅適用于某些類型的哮喘（即亞組患者），如嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。tezepelumab能特異性地結(jié)合人TSLP并阻斷其與受體復(fù)合物的相互作用，由于作用于炎癥級聯(lián)反應(yīng)的早期上游，該藥有潛力用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標(biāo)志物狀態(tài)。此前，該藥已被FDA授予突破性藥物資格。如果上市，該藥的治療人群將遠(yuǎn)大于現(xiàn)有的哮喘生物制劑。

7、Mirikizumab

該藥由禮來開發(fā)，這是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向結(jié)合IL-23的p19亞基，開發(fā)用于治療多種免疫性疾?。黄渲?，治療銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病均已進(jìn)入III期臨床。

目前，市面上已有多款I(lǐng)L-23抑制劑，包括強(qiáng)生Stelara和Tremfya、太陽制藥Ilumya、艾伯維Skyrizi。這4款藥物中，僅Stelara獲批克羅恩病。有分析師認(rèn)為，在銀屑病方面，mirikizumab有潛力成為登錄市場的第5款I(lǐng)L-23抑制劑。但在免疫性腸道疾病（包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）方面，該藥有更大的機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)超越，這也將是禮來開發(fā)的一個(gè)重要疾病領(lǐng)域。

8、mRNA-2752

該藥由生物技術(shù)“獨(dú)角獸”Moderna公司開發(fā)，這是一款創(chuàng)新性的mRNA療法，能夠?qū)⑷狈γ庖叻磻?yīng)性的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。mRNA-2752通過局部（瘤內(nèi)）注射給藥，可編碼三種免疫調(diào)節(jié)劑，包括兩種分泌型細(xì)胞因子IL-23和IL36γ以及一種T細(xì)胞受體膜結(jié)合的共刺激分子OX40L。該藥可在腫瘤周圍產(chǎn)生高濃度的免疫調(diào)節(jié)劑，改變“冷”腫瘤的微環(huán)境，誘導(dǎo)產(chǎn)生廣泛的免疫應(yīng)答，促進(jìn)注射部位和遠(yuǎn)端腫瘤的消除。

盡管目前尚處于I期臨床，但一些大膽的分析師已經(jīng)開始為該藥描繪廣闊的美好前景。特別值得一提的是，該藥是此次TOP10資產(chǎn)中唯一一個(gè)處于I期臨床開發(fā)的藥物。在2020年，Moderna公司將發(fā)布臨床數(shù)據(jù)，這將幫助為該藥的前景提供更為清晰的畫面。

9、Efgartigimod

該藥是行業(yè)領(lǐng)先的抗FcRn項(xiàng)目，由比利時(shí)制藥公司Argenx開發(fā)，這是一種首創(chuàng)的抗FcRn抗體片段，采用ABDEG技術(shù)開發(fā)，靶向結(jié)合IgG回收受體FcRn，防止IgG的回收，從而使IgG更快耗竭、促進(jìn)IgG清除。目前，該藥被開發(fā)用于治療高水平致病性IgG介導(dǎo)的多種嚴(yán)重自身免疫性疾病，如重癥肌無力（MG）、免疫性血小板減少癥（ITP）、尋常天皰瘡（PV）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。其中，治療重癥肌無力（MG）已進(jìn)入III期臨床。在II期臨床中，efgartigimod治療MG、ITP、PV均取得了非常好的療效數(shù)據(jù)。

值得一提的是，在《2018年最有價(jià)值尚未合作的15個(gè)新藥研發(fā)資產(chǎn)》中，efgartigimod以64億美元的凈現(xiàn)值位居榜首。今年11月，Argenx公司發(fā)售460萬普通股，募集了5.5億美元。這似乎意味著，在開發(fā)efgartigimod的道路上，該公司執(zhí)意將獨(dú)自前行。

10、RG7828

RG7828（mosunetuzumab）是一種人源化全長T細(xì)胞依賴性雙特異性抗體，靶向B細(xì)胞上的CD20和T細(xì)胞上的CD3，這種雙重靶向可激活和重新定向患者體內(nèi)的T細(xì)胞，通過向B細(xì)胞內(nèi)釋放毒性蛋白來消除目標(biāo)B細(xì)胞。目前，該藥處于II期臨床開發(fā)，用于治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

在今年12月份舉行的ASH年會(huì)上，mosunetuzumab成為了行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)——在預(yù)后極差的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者、包括接受CAR-T療法后復(fù)發(fā)的患者中，mosunetuzumab表現(xiàn)出了強(qiáng)勁、持久緩解。這是一項(xiàng)真正意義上的重大進(jìn)展，切實(shí)地威脅到了正在開發(fā)的更為復(fù)雜的細(xì)胞療法。會(huì)上數(shù)據(jù)顯示：在惰性NHL患者、侵襲性NHL患者中，總緩解率（ORR）分別為62.7%、37.1%，完全緩解率（CR）分別為43.3%、19.4%；在接受CAR-T細(xì)胞療法復(fù)發(fā)的患者中，ORR為38.9%、CR為22.2%。

參考來源：Ones to watch: biopharma’s most valuable R&D projects